第一部分：病毒转染和纤维植入

材料和试剂

玻璃毛细管（WPI，目录号：1B150F-4）
硅胶导管（Dominique DUTSCHER，产品目录号：351070）
注射器1毫升（Henke-Sass，Wolf，目录号：4010.200V0）
注射器5毫升（Henke-Sass，Wolf，目录号：4050.000V0）
培养皿100 x 15毫米
＆nbsp;植入式光纤套管（Thorlabs，产品目录号：CFMLC12L02）
光纤（Thorlabs，目录号：FT200EMT）
补丁电缆（Thorlabs，目录号：M83L01）
陶瓷分体式套筒（Thorlabs，产品目录号：ADAL1）
Parafilm（Heathrow Scientific，Bemis，目录号：HEA234526A）
手术刀片
螺丝（MicroFastenings，目录号：M0.6x1.5）
＆nbsp;针26 G x½“（Terumo Medical，产品目录号：NN-2613R）
针23 G x1¼“（Henke-Sass，Wolf，目录号：4710006030）
棉签（The Lab Depot，目录号：394305）
缝合套件和缝合线（PétersSurgical，目录号：87001F）
6孔培养板（Corning，Falcon ，目录号：353046）
显微镜载玻片（Thermo Fisher Scientific，目录号：LCSF02）
＆nbsp;封页（Knittel Glass，产品目录号：VD12450Y1A.01）
刷子（Henry Schein France，目录号：878-7825）
1升溶剂瓶（Thermo Fisher Scientific，目录号：045900）
Whatman 滤纸（GE Healthcare，目录号：1213125）
年轻成人（3至4月龄）和老龄（21至23岁）C57BL / 6雄性小鼠（Charles River）
AAV载体：
1. AAV-CAMKIIa-hChR2（H134R）-EYFP（北卡罗来纳大学（UNC）矢量核心）
2. AAV-CAMKIIa-ArchT-GFP（北卡罗来纳大学（UNC）矢量核心）
3. AAV-CAMKIIa-GFP（北卡罗来纳大学（UNC）矢量核心）
异氟醚1,000 mg / g（4％诱导和1-2％维护，Iso-Vet）
Betadine
超级胶（乐泰）
液体固定胶：甲基丙烯酸甲酯（Sigma-Aldrich，目录号：M55909-25ML）
Super-Bond C＆amp; B牙科粘固剂（Sun Medical，目录号：P021E / 0A）
Metacam：美洛昔康1.5 mg / ml镇痛剂（Boehringer Ingelheim）
Lurocaine：利多卡因20毫克（Vetoqui nol）
70％乙醇溶液
Lacrigel：眼药膏（Europhta）
Sulmidol：磺胺吡啶100毫克（MSD，santéanimale）
过氧化氢（Sigma-Aldrich，目录号：H1009）
磷酸二氢钠，Na 2 HPO 4（Sigma-Aldrich，目录号：S0876）
磷酸二氢钠，NaH 2 PO 4（Sigma-Aldrich，目录号：S0751）
氯化钠，NaCl（Sigma-Aldrich，目录号：433209）
多聚甲醛（PFA）（Sigma-Aldrich，目录号：441244）
氢氧化钠溶液1.0N，NaOH（Sigma-Aldrich，目录号：S2770）
FluorSave试剂（Merck，目录号：345789）
0.1 M PBS（见食谱）
0.2 M PB（见食谱）
PFA 4％/ 0.1 M PB溶液（见食谱）

设备

小剪刀（世界精密仪器公司，目录号：504615）
骨刮刀（世界精密仪器公司，产品目录号：503759）
钻（RWD生命科学，目录号：78001）
精尖钳（世界精密仪器，目录号：501975）
带有缝合剪刀的针架（世界精密仪器公司，目录号：500023）
螺丝刀（世界精密仪器公司，产品目录号：501635）
紧凑的功率和电能表控制台（Thorlabs，产品目录号：PM100D）
异氟醚麻醉系统（Datex Ohmeda ISO异氟醚麻醉蒸发器Tec 7）
移液器拉拔器（Sutter仪器，型号：P97）
Picospritzer（派克汉尼汾）
理发剪（PHYMEP，型号：Contura剃须刀）
加热垫（Tem Sega，型号：THERM250）
鼠标立体定位仪（KOPF INSTRUMENTS，型号：942）
双目放大镜（Leica Microsystems，型号：Leica S6E）
灌注泵（Cole-Parmer，型号：MasterFlex®L /S®））
颤音（Leica Biosystems，型号：Leica VT 1000S）
显微镜（ZEISS，型号：Axio Imager A2）
2001年立体定位坐标中的小鼠大脑
TTL脉冲发生器（Imetronic，Pessac，法国）

程序

准备手术
1. 使用拉拔器拉动玻璃吸管，然后将尖端折回到10-20μm之间的尖端直径。
2. 在玻璃吸管中加入病毒溶液（每只小鼠2μl）：将一滴病毒放在石蜡纸上，然后将移液管放在立体定位框上，并将其连接到硅胶导管上。在双眼控制下，轻轻地将吸液管放下，直到接触到液滴，用5毫升注射器轻轻吸取液滴，小心不要吸入空气，然后取下注射器以停止吸液。
3. 每1毫米研究一次玻璃移液器，相当于1μl的体积。
4. 将装有病毒的玻璃吸管和Super Bond容器存放在4°C。
病毒注射程序
1. 将小鼠置于感应箱（4％异氟醚）中直至呼吸减慢（5分钟）。然后将其转移到加热垫上，然后将其固定在与麻醉面罩连接的立体框架的耳栏中（1％至2％）;始终监测呼吸频率，如果节律异常增加或减少，则需要调整麻醉气体的流量。脚趾捏小鼠确认麻醉。
2. 腹膜内注射Metacam（0.2 ml，按1:20稀释），在头皮表面局部注射0.1 ml Lurocaine，并涂抹眼药膏。
3. 剃掉老鼠的头部，然后用含有Betadine的棉签清洁头皮。水平切开头皮切口，用骨头刮刀去除颅骨顶部的组织，并用棉签涂抹过氧化氢来干燥头骨。
4. 标记前囟点，然后将一块金属管（如针头）连接到立体定位探头支架上，并相应地标记到双侧注射部位的坐标上：
  1. dCA1：两个双侧部位：前囟后1.8和2.5毫米，中线侧1.3和2毫米。
  2. dCA2和dCA3：前囟后2.0mm，中线侧2.5mm。
  最后钻孔。
5. 将包含病毒的玻璃吸管定位在第一孔上方的立体定位框内，使其尖端接触颅骨表面。
  非常轻柔地将吸管降低至-1.4毫米（对于dCA1）和-2毫米（对于dCA2 / dCA3）。
6. 在移液器下降后等待2分钟，然后使用连接到导管的注射器（图2），通过用手施加正压，注射0.2μl病毒，检查玻璃移液器刻度。等待2分钟。
  小心：注射后立即取出注射器，否则继续注射。
  
  图2.用于通过玻璃吸管管理病毒的设置图像
7. 轻轻地提起移液器并用其他4个坐标重复该程序。
8. 用Betadine清洁头骨，然后使用持针器2-3针缝合皮肤。使用Betadine，Sulmidol愈合膏，并将老鼠放回家中。监测每只小鼠两周直至纤维植入：检查小鼠活动并检查其重量。
纤维植入
两周后，进行新的手术以植入靶向dCA1，dCA2或dCA3的光纤。
1. 此程序的步骤C1至C3与病毒注射程序（B1-B3）相同。
2. 开始植入螺钉以改善纤维的稳定性：
  1. 在纤维坐标上钻3个小孔：左上角一个，左上中间一个，头骨中间底部一个。
  2. 放置3颗螺丝，并用超级胶水将它们连接起来，以固定头骨的不同部分。用几滴固定胶来干燥胶水。
3. 将光纤植入物放置在'陶瓷分离式配套套管'中以固定植入物，并在颅骨的第一个孔上方将目标放置在：
  1. dCA1：前后径1.8mm，侧面±1.3mm。
  2. dCA2：前后径1.8 mm，外侧±2.1 mm。
  3. dCA3：前后径1.85 mm，外侧±2.45 mm。
4. 然后清洁凝固的血液，并缓慢降低植入物到所需的深度; dCA1（1.4毫米），dCA2（1.7毫米）和dCA3（1.9毫米），然后使用Super Bond水泥，等待15分钟，直到水泥固化。轻轻提起纤维托架，并确保两根纤维之间有足够的水泥，并与其他位置重复此过程。
5. 用针架用2针缝合皮肤。使用Betadine，Sulmidol愈合膏，并将鼠标放回笼中。监测每只小鼠10到12天，直到行为测试：检查小鼠活动及其体重。
注射部位和纤维植入组织学对照
1. 给小鼠腹腔注射过量戊巴比妥（0.1ml / 10g小鼠体重）使其安乐死。
2. 将鼠标放在解剖板上，打开胸腔并露出心脏。
  。将针头连接到导管上，插入心脏左心室并夹紧
3. 剪下右心房并打开冰冷的PFA 4％/ PB 0.1 M溶液灌注（100 ml /小鼠，10 ml / min）。
4. 打开头骨以提取大脑。注意硬脑膜。将大脑浸入PFA溶液中，并在4°C下保存24小时。
5. 沿大脑做一个小切口，标记右侧，将大脑粘贴到小脑侧的振动平板上。
6. 切割距离-0.34毫米至-3.6毫米前后50μm的冠状切片，以收集背侧海马的相应切片（2001年立体定位坐标中的小鼠脑）。
7. 使用刷子将切口转移到载玻片上，并使用3-4滴Fluorsave试剂进行安装。

第二部分：行为动物中dCA1或dCA2 / dCA3活性的光遗传操作

行为程序在10至12天恢复后开始。

材料和试剂

光纤跳线：直径200μm（Doric Lenses，目录号：MFP_50 / 125 / 900-0.22 _＃。＃_ FC-FC）
光学旋转接头（Doric Lenses，产品目录号：FRJ_1x2i_FC-2FC_0.22）
青年成人（3至4月龄）和老龄（21至23岁）C57BL / 6雄性小鼠（Charles River，目录号：027）
乙醇70％
乙酸1％（Sigma-Aldrich，目录号：1005706）
面食丸（PANZANI，型号：Perles）

设备

激光（IkeCool OptoDuet 473/593 nm）
为光遗传学配备的恐惧调节室（OptoPath平台; IMETRONIC，2种不同设备中的调理和测试）：
1. 第一个房间是空调，由一个有机玻璃室（34 x 24 x 22厘米）照亮，发光强度为100勒克斯，让鼠标可视化视觉线索（不同颜色的几何形状）。该室的地板由一个与发电机相连的栅格（直径为2mm的60根不锈钢棒）组成。这个房间配备了光遗传学：TTL脉冲发生器，激活激光的设备。
2. 第二个房间是中性环境，由树脂玻璃（直径24厘米）的圆形外壳和粗糙地板组成，没有栅格。
配备光遗传学的径向迷宫（OptoPath平台; IMETRONIC）（图4A）
径向迷宫旋转助手（OptoPath平台; IMETRONIC）

软件

视频追踪系统（IMETRONIC，型号：Polytrack）
恐惧条件框架相关软件（IMETRONIC）
径向迷宫相关软件（IMETRONIC）

程序

跟踪恐惧条件反射
跟踪调节任务（图3A）是一个典型的巴甫洛夫调节任务，其中短暂的时间间隔将条件刺激（CS）和无条件刺激（US）呈现分开。
动物连续记录在录像带上，由不知道实验组的观察员对结冰行为进行离线评分。冻结被定义为缺乏除呼吸相关运动以外的所有运动，它表示为花费在特定时间内冻结的时间百分比：在采集（3 x 30秒）和音调测试（2分钟）期间的音调递送，中性调节在音调测试期间（无音阶段，2分钟）和情景测试中的条件情境（4分钟）。
在实验分析中排除了在最后（第三次）采集中表达低于10％冷冻的小鼠
第1天：为具有光遗传操作的群体获取空调
1. 在恐惧条件反射之前的2天内，每只鼠标处理10分钟。处理使鼠标适应争用。事实上，要将鼠标连接到调节室中的光纤跳线，它们必须受到限制。
2. 放置每只动物前，用70％乙醇清洁调理室。
3. 将每只动物连接到光纤跳线，然后放入调节室中8分钟，在此期间，它接收三个音频CS（65 dB，1 kHz，30秒）和一个US（0.3 mA，50 Hz，1秒），以痕迹间隔分开20秒（幼小小鼠）或40秒（老鼠）。在获取恐惧条件反射期间以及在具体时刻取决于组进行光遗传操作（每个植入纤维约6mW从激光器双侧进行）：
  1. 追踪20秒的幼鼠：
    1. 在背侧海马中表达ArchT通道和GFP并在dCA1或dCA2或dCA3中长期植入视神经纤维的小鼠：暂时抑制dCA1神经元活性，在20秒追踪间隔期间激活激光（连续光传递，593nm）。
    2. 小鼠在背侧海马中表达ArchT通道和GFP，并在dCA1中长期植入视神经纤维：暂时性抑制dCA1神经元活动，激活20秒追踪间隔以外的激光（连续光传递，593 nm）。
    3. 在背部海马中对照表达GFP的小鼠，并在dCA1中长期植入光纤：在20秒的追踪间隔期间激活激光（连续光递送，593nm）。
  2. 痕迹40秒的老鼠：
    1. 在背侧海马中表达ChR2通道和EYFP的小鼠，并且在dCA1中长期植入光纤：暂时激活dCA1神经元活动，激活激光（光以5Hz递送：5ms激光开启，195ms激光关闭） 40秒的跟踪间隔。
    2. 在背侧海马中表达ChR2通道和EYFP的小鼠，并且在dCA1中长期植入光纤：暂时激活dCA1神经元活动，激活激光（光以5Hz传递：5毫秒激光开启，195毫秒激光关闭）外部40秒的跟踪间隔。
    3. 在背侧海马中表达ChR2通道和EYFP的小鼠，并且在没有光遗传操作的情况下将光纤长期植入dCA1中。
第2天：保留测试
1. 小鼠首先在中性背景下重新暴露于音调，即，一个未知的小室（音调测试; 6分钟，中间有2分钟音调）。
  在放置每只动物之前，先用1％醋酸清洁检测室，以改善中性和环境之间的区别。
2. 2小时后，将小鼠再次暴露于调理室而没有足迹（背景测试; 4分钟）。
  在放置每只动物重建调理环境之前，用70％乙醇清洁调理室
3. 保留测试后，将小鼠安乐死以验证注射和纤维植入位点（见第一部分程序D）。
4. 从保留试验获得的结果在年轻小鼠的图3B中和在老年小鼠的图3A中（来自Sellami等人，2017的改编的图）。
  
  图3.在痕迹恐惧条件反射中，跟踪CS-US关联的长期记忆的形成由痕量间隔期间的CA1细胞活性维持，并且在老化过程中被破坏。A.照片调节室（左）和中性环境（右）。 B.程序：使年轻和老年小鼠接受调理：三次（CS）和轻度电击（US）两次，两次（跟踪）之间的时间间隔为0,5,20， 40或60秒，具体取决于组别。 C.在幼年小鼠中获得20秒的微量调节期间光遗传学灭活CA1的保留效应。与两个对照条件相比，痕迹失活的24小时保留色调痕迹调节被改变。相比之下，通过中性（N.）和条件情境（Cond。）之间的冻结差异评估的情境保留在各组之间是相似的。因此，在调节过程中跨越追踪间隔的CA1活性是CS和US在记忆中成功暂时结合的必要条件。 D.在老鼠中获得40秒微量调节过程中光遗传激活CA1的保留效应。在不影响情境调节的保留的情况下，追踪（但不是痕迹）激活使得能够保持调节，这通常不保留在老鼠中。因此，跨越时间差距的CA1活性足以恢复记忆中时间结合的年龄相关缺陷。请注意，与年龄有关的赤字与整体冻结水平的增加有关，这表明恐惧泛化可以通过追踪和追踪激活进行归一化。 * P ＆lt; 0.05; ** P ＆lt; 0.01。数据以平均值±SEM表示。
没有光遗传操作的径向迷宫记忆测试
'走/不走'两阶段鉴别学习范式（图4A）包括初始学习阶段（阶段1），随后是测试阶段（阶段2），评估灵活性，声明性记忆的基本属性。在比较和对比分别获取的信息以指导新颖情况下的推理决策方面，灵活性的例子就是例证。在阶段1中，小鼠通过使用“去/不去”歧视程序连续和单独暴露于单个武器来学习食物奖励的恒定位置。在第二阶段，他们受到新型手臂演示的挑战，这些手臂演示需要在第一阶段单独经历的相邻手臂之间的明确选择，现在通过配对呈现（同时进行的“双选”歧视测试）。
1. 对小鼠进行食物限制饮食，以使其体重减少并保持在自由采食量的85-88％。在进行行为测试之前，他们习惯了2天以上的设备，允许他们自由探索，直到每只手臂的食物井里的所有意大利面颗粒被收集。
2. 每只小鼠分别分配了径向迷宫的六个相邻臂。在整个实验过程中，武器的奖赏价值（三个诱饵，三个未诱饵）保持不变，但是将武器呈现给老鼠的方式（ ie ，一对一与两对演示文稿）在实验的两个阶段之间改变。
  第1阶段（并购阶段）：获得奖励和非奖励武器之间的连续进行/不进行歧视
  在采集阶段，武器连续打开一个等待时间间隔（ITI;取决于群体0到60秒），在会话期间将24次连续的武装访问分开，并且间隔24小时会议之间。重复训练（至少5次，最多12次），直到达到采集标准（进入非诱饵武器的潜伏期至少比诱饵武器延迟30％;参见数据分析）。
  在实验中排除未能在12次训练中达到标准的小鼠
  阶段2（灵活性探测）：同时进行双选择判别评估助记符灵活性
  采集阶段结束后的一天，执行灵活性测试阶段。在这个测试中，武器是成对打开的（一个是诱饵，一个是非诱饵），而不是一个个打开。记忆灵活性反映在能够正确选择每一对中含食物臂的能力上，这表明关系表示是由以前个别武器的单独体验形成的（图4B在Sellami et al。，2017 ）。测试会话由20对演示文稿组成，性能按正确选择的百分比进行索引。
  
  图4.时间结合是陈述性记忆形成及其与年龄相关的退化的关键决定因素A.径向迷宫的摄影; B.径向迷宫中的“去/不去”两阶段区分学习范式的程序。 C.灵活性探测：性能取决于以特定年龄段的方式对记忆进行编码的ITI条件。因此，灵活的记忆表达依赖于跨越时间间隔关联单个手臂访问的能力，能力限制在年轻小鼠的小于60秒的试验间隔内，并且在老龄小鼠中仅限于5秒的间隔。 *** P ＆lt; 0.001与老年人。
使用光遗传操作在径向迷宫中进行记忆测试
在包含年轻小鼠dCA1的光遗传学灭活的实验中，我们选择使用我们的径向迷宫设计的第二版本，该版本被翻译成人类受试者，使用径向迷宫的虚拟类比（'by pair'two-阶段歧视学习范式，图5A），因为我们希望进一步增加与人类进行的研究的相似之处。小鼠任务的过程类似于前面描述的过程，不同之处在于初始获取包括学习三对武器，而灵活性探测包括将两个初始配对重组为一对新配对。
第1阶段
采集训练（每天进行一对演示文稿的20次试验）（最少5次至最多12天），直到达到采集标准为止（2天内整体> 70％正确;每个正确率> 67％对）与20秒的ITI。
注意：为了暂时抑制dCA1神经元活动，我们在20秒的ITI期间激活激光（连续光传递，593nm），在幼小小鼠中在背侧海马中表达ArchT通道和GFP并且长期植入光纤在dCA1中。

第2阶段
灵活性测试在达到采集标准后的第二天进行。测试会话由20对试验（ITI，20秒;三对）组成。八对两个先前对的重组产生的关键对的试验与两个对照混合在一起：一个从采集未改变，另一个由未培养的武器组成。表现以每对中奖励手臂正确选择的百分比来衡量。在第二阶段结束时，将小鼠安乐死以控制注射和纤维植入部位（见第一部分程序D）。

第三部分：人类虚拟径向迷宫中的记忆测试

材料和试剂

青年（18-25岁）和老年（59-75岁）参与者在教育水平和性别比方面具有良好的匹配性
注意：基于他们在迷你心理评分评估（MMSE> 27/30）和Grober＆amp; Gamma评分中的得分，将老年受试者选择为其年龄的认知正常。声明性记忆的Buschke测试（G＆amp; B延迟召回＆gt; 18/48）。

设备

虚拟径向迷宫（OptoPath; ANR-10-EQX-008-1;与Imetronic合作）
计算机（任何类型的计算机都可以）

软件

Imetronic（ http://www.imetronic.com/devices/virtual-径向迷宫换人类/ ）

程序

我们用鼠标的径向迷宫任务的虚拟模拟。虚拟迷宫的设计和自动化使测试尽可能与小鼠使用的相似（图6A和视频1）。

第1阶段
在任务的获取阶段，每个受试者都要连续呈现六对相邻的手臂，并且需要在每次试验期间访问两个手臂之一。在每一对中，一只手臂总是在其末尾包含奖励（虚拟硬币），而另一只手臂永远不包含任何奖励。继续训练直至达到采集标准（当连续12次连续试验中，无回报手臂的错误选择次数少于2次），并且每对最少进行6次试验或最多进行20次试验。 />
第2阶段

一旦达到采集标准，然后使参与者进行探针测试，其中没有任何修改，除了手臂以新的配对集合（先前配对的重组）呈现以评估记忆表达的灵活性。
根据他们在Grober和Buschke测试中的表现，将年轻和老年参与者分为三个试验间期条件（0,20或40秒）用于获取阶段，使得这个经典的陈述测试的平均得分每个年龄组的ITI条件记忆相似。
没有达到收购标准的参与者将被拒绝参加实验。
柔性探针获得的结果显示在图6B中（改编自Sellami等人，2017）。

图6.灵活/陈述记忆中与年龄相关的衰退取决于人类中的时间约束：虚拟径向迷宫任务。A.“对”两阶段区分学习范式的程序径向迷宫的虚拟类比; B.在灵活性调查中，年龄相关的损害取决于获得任务的试验间隔（ITI）条件。因此，与年龄相关的灵活性丧失是由于时间绑定能力的降低。 *** P ＆lt; 0.001。提供的数据是平均值±SEM。

数据分析

使用单向或双向ANOVA分析数据。适当时，通过Fisher保护的最低显着性差异检验来实现 hoc 比较，其中显着性水平在 P 0.05。
对于统计分析，去/不去歧视性能通过归一化的判别比率来指数化:(非诱饵延迟 - 诱饵延迟）/（诱饵潜伏延迟+诱饵延迟）。

食谱

0.1 M PBS
Na 2 HPO 4：11.36g
NaH 2 PO 4 2.4g
氯化钠0.9克
加入ddH 2 O制成1 L溶液并将其储存在4°C。
0.2 M PB
Na 2 HPO 4 4 = 22.72g
NaH 2 PO 4 4.8g
加入ddH 2 O制成1 L溶液并将其储存在4°C。
PFA 4％/ 0.1 M PB溶液
要存储解决方案，您需要准备8％的PFA解决方案：
1. 将80克PFA粉末与600毫升dH 2 O混合并加热至约70℃直至粉末溶解（至少120分钟）
2. 加几滴NaOH溶液使溶液透明
3. 使用Whatman 纸质过滤器过滤解决方案
4. 用dH <2> O将体积调节至1 L并将其储存在4°C（最长15 d）
当您需要使用PFA 4％/ 0.1 M PB溶液时，请用0.2 M PB稀释溶液

致谢

该协议用于获得PNAS发布的数据（Sellami等人，2017年）。作者声明不存在利益冲突。
我们感谢Neurocentre Magendie的动物设施的所有人员为鼠标提供服务，Mathieu Baudonnat和Florian Jacquot在某些试验性实验中提供技术援助，并感谢Aline Desmedt和Ludovic Calandreau进行有益的讨论。这项工作得到了INSERM的支持，由Le ConseilRégionald'Aquitaine授予的Bordeaux Neurocampus，EquipEx Grant OptoPath（ANR-10-EQX-008-1），Bordeaux Science Agro，CNRS和国家心理健康基金会MH095297。我们感谢法国养老基金ProBTP和其前主任Paul Grasset，他帮助我们招募健康的老年人进行实验。

参考

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